把猪的器官移植给人类，我们还有多长的路要走
发布于：2020-10-10 被浏览：3814次
真实点：猪生长周期短，繁殖率高，器官大小与人体相近，是异种移植的理想供体，有望填补器官移植的巨大供需缺口。最近，研究人员通过基因编辑技术制作的“猪3.0”排除了两种风险：免疫排斥和猪基因中的逆转录病毒。然而，灵长类动物实验需要在临床验证之前进行。
验证人：姜江，宾夕法尼亚大学医学院病理与实验医学系研究副教授
近日，有媒体报道称，“中国研究人员领导的国际研究小组成功制作了异种移植——‘猪3.0’样机，有望用于临床”。许多人看到这份报告时都很困惑。什么是「猪3.0」？异源器官移植，有必要把猪的器官移植给人类吗？这样行吗？为什么要这么做？
1.移植动物器官供人使用？为什么要研究这个？科学家为什么选择猪？
中国每年都有成千上万的病人在等待器官移植，甚至在等待中死去。
一些器官严重受损、功能衰竭的患者只能指望通过器官移植获得新生。然而，需要器官移植的患者太多，仅靠志愿者捐赠的器官远远不够。据统计，我国每年等待器官移植的患者约有30万人，但每年能成功进行器官移植的只有2万例左右。器官移植的巨大供需缺口不仅是中国，的问题，也是世界各国面临的严重问题。
人们自然会开始想，如果把人工培育的动物的器官供给人类移植，问题能解决吗？
不过民间有句话叫“羊肉粘不住狗”。不同物种有很强的免疫排斥，自然物种不能移植异种器官。如果将动物强行移植给人类，不仅人体的免疫系统会攻击同种异体器官，导致器官坏死，而且受体体内的免疫系统也会产生排斥反应。如果不及时治疗，会引起严重的临床症状。
即使是和人类相对接近的猴子，异种移植也不可能成功，只能用基因工程技术改造物种。
但是科学家为什么选择猪而不是猴子呢？这是因为猴子、猩猩等与人类同属一个精神阶层的动物，生长周期长，繁殖率低。如果作为器官移植的供体动物，不仅饲养成本高，而且不容易满足器官移植的需要。相比之下，猪的生长周期短，繁殖率高，器官大小与人类非常相似，因此被科学界公认为异种移植的理想供体。
二、从“Pig 1.0”到“Pig 3.0”，科学家们做了哪些努力？最近，杨璐菡团队在《自然生物医学工程》上发表的论文显示，第三代转基因猪(“猪3.0”)已经成功。杨璐菡团队从“猪1.0”一步一步走向“猪3.0”，每一步都是为了解决同种异体供体的技术难题。让我们回顾一下他们做了哪些努力。
Pig 1.0在2017年是成功的。在猪的染色体上，有一些内源性逆转录病毒基因。这些基因通常处于潜伏状态，猪体内不会产生病毒，猪也不会出现病毒感染的症状。但如果将猪的器官作为供体移植到人体内，可能会唤醒这些潜伏的病毒基因，导致病毒感染的症状，这也是异种移植的潜在风险之一。杨璐菡和她的团队以及当时的合作伙伴利用基因编辑技术敲除了这些“渗透者”病毒基因，培育出了“猪1.0”，这是世界上第一只没有逆转录病毒基因的猪。
2018年Pig 2.0大获成功。解决了病毒基因的问题后，移植到人体的猪器官还是要面临排异的结局，因为人体的免疫系统判断它不是人体的器官，而是“入侵者”。杨璐菡和她的团队当时通过CRISPR基因编辑技术敲除了3个猪基因，通过转座子技术植入了9个人类基因。这三只猪被敲除的基因与细胞表面蛋白质糖基化的酶有关。由于灵长类动物不存在这些糖基化反应，人体可以立即意识到移植的器官不是自己的。“猪2.0”中新增的9个人类基因，大部分与免疫识别有关。总之，通过以上的基因改造，猪的器官上没有特别的标志，加上人体细胞的特殊装饰，告诉人体免疫系统“不要吃我”！
今天的“猪3.0”结合了前两代的优势。基于“猪2.0”在免疫排斥方面的突破，采用“猪1.0”技术，敲除内源性逆转录病毒。目前“猪3.0”细胞与人细胞的区别在体外免疫试验中无法区分。同时，由于基因改造，“猪3.0”细胞更符合人体凝血系统，也降低了凝血风险，可以延长移植器官的寿命。
第三，“猪3.0”这么厉害，离提供人体器官移植不远了吧？
2017年，参与“猪1.0”研究的哈佛大学医学院遗传学教授乔治丘奇，大胆预测，经过基因编辑的猪器官将在两年内移植到人体内。显然，这个预测过于乐观。到目前为止，人体试验还没有开始。与“猪1.0”相比，“猪3.0”绝对是异种移植安全性和有效性的一个改进和重要的一步。但是在移植到人体之前，我们还需要“猪4.0”和“猪5.0”吗？仍然未知。在“Pig 3.0”中，删除的三个猪基因都与糖基化有关，其中一个是GGTA1。2002年一项研究成功繁育出GGTA1基因失活的猪，2005年进行猪心移植实验，受体为狒狒。猪心在狒狒体内的平均存活时间为74天，最长记录为179天。当时179天已经是最好的记录了，但对人来说显然不够。即使有无限多的猪可以为移植提供心脏，对病人来说，每六个月进行一次换心手术肯定是太多了。
在另一项研究中，实验猪也在缺失GGTA1基因的基础上表达了一种与人类免疫攻击相关的蛋白质CD55。结果猪肾移植到恒河猴体内后，在一定的免疫抑制下，猴可以存活400天以上。
今天的“猪3.0”比之前的研究更加完全转基因。缺失的猪基因增加到3个，表达的人基因增加到9个。相信“猪3.0”的器官在移植受体中会低调一些，排异的风险会小一些。但是能坚持多久呢？要知道答案，“猪3.0”必须先移植到灵长类动物体内，测试移植的器官在受体体内能存活多久，才能进一步考虑。
如果移植的猪器官能在灵长类动物实验中持续数年，那将是一个巨大的突破。只有一切顺利，才能进行人体临床试验，期间需要数年观察和收集数据。
等待并不容易。有几十万甚至上百万的病人等不到捐献的器官，等不到转基因猪的器官。真正的科学研究是需要时间的，谁也说不准异体器官移植还有多远才能实现。但是从“Pig 1.0”到“Pig 3.0”，我们已经看到了希望，我希望在不久的将来，这项技术能够成功突破，让那些深深沉浸在漫长等待中的人受益。